Kamis, 21 Mei 2009

Glomerulonefritis akut (GNA)

BAB I
PENDAHULUAN



Glomerolunefritis merupakan penyebab utama terjadinya gagal ginjal tahap akhir dan tingginya angka morbiditas baik pada anak maupun dewasa. Sebagian besar glomerolunefritis bersifat kronik dengan penyebab yang tidak jelas dan sebagian besar tampaknya bersifat imunologis. Terminologi glomerulonefritis yang dipakai disini adalah untuk menunjukkan bahwa kelainan yang pertama dan utama terjadi di glomerulus, bukan pada struktur jaringan ginjal yang lain. Istilah glomerulonefritis dipergunakan untuk menunjukkan karakteristik gambaran klinis dan kelainan histopatologis yang terjadi.1
Glomerulonefritis merupakan suatu istilah yang dipakai untuk menjelaskan berbagai ragam penyakit ginjal yang mengalami proliferasi dan inflamasi glomerolus yang disebabkan oleh suatu mekanisme imunologis. Istilah akut ( glomerulonefritis akut / GNA) mencerminkan adanya korelasi kliniko-patologis selain menunjukkan adanya gambaran tentang etiologi, patogenesis, perjalanan penyakit dan prognosis.
Glomerulonefritis akut menunjukkan adanya kejadian pasca infeksi dengan etiologi berbagai macam bakteri dan virus. Kuman penyebab tersering adalah streptokokkus β hemolitikus group A yang nefritogenik.1
Kemampuan mengidentifikasi adanya kelainan glomerolus adalah berkat berkembangnya dan meluasnya penggunaan biopsi ginjal per kutan yang mampu menunjukan adanya kelainan dini glomerolus, serta kemajuan teknis pemeriksaan ultrastruktur dan imunopatologis ginjal sehingga mampu mengidentifikasi lokalisasi kelainan secara akurat.





BAB II
ISI


Definisi

Glomerulonefritis akut adalah suatu reaksi imunologis pada ginjal terhadap bakteri atau virus tertentu, yang sering terjadi ialah akibat infeksi kuman streptokokkus β hemolitikus group A.2,3,4,5


Morfologi Glomerolus

1. Mikroskop Cahaya
Glomerolus yang normal merupakan suatu jaringan vasa kapiler yang terletak diantara arteriol aferen dan arteriol eferen. Kapiler tersebut melekat mengelilingi suatu jaringan penyangga yang disebut mesangium yaitu jaringan ektraseluler yang terdiri dari matriks mesangial dan sel mesangial. Bila sediaan jaringan ginjal yang berukuran 4-8 mm diperiksa dengan mikroskop cahaya, akan tampak dengan jelas adanya lumen kapiler, matriks, dan sel mesangial. Kompleks glomerolus ini dibentuk oleh empat jenis sel yang terdiri dari sel mesangial, sel endotel, sel epitel visceral dan sel epitel parietal. Mesangium (matriks dan sel) terletak ditengah batang gelung glomerolus (tuft).
2. Mikroskop Imunofluoresensi
Dengan teknik ini dapat ditunjukkan adanya antibodi dan atau komplemen pada glomerolus yang sakit. Gambaran ini membuktikan adanya media imun yang berperan dalam penyakit glomerolus1. Gambaran imunofluoresensi linear disepanjang dinding kapiler glomerolus menunjukkan bahwa reaktan imun tersebut (IgG,komplemen) terikat pada struktur endogen antigen golmerolus, sebaliknya imunofluoresen granular dalam glomerolus merupakan suatu deposit komplek imun. Kompleks imun tersebut dapat berasal dari kompleks imun bersirkulasi (circulating immune complex) yang terperangkap dalam glomerolus atau berasal dari ikatan antibodi pada struktur endogen antigen dalam gomerolus (pembentukan kompleks imun in situ).
Bila sediaan jaringan biopsi ginjal berukuran 4-8m dipulas dengan antibodi berlabel fluoresen yang spesifik terhadap imunoglobulin (anti IgG, IgA, IgM) dan komponen komplemen (anti C1q, C3, C4, C5b-9 dll) kemudian dilihat dengan mikroskop fluoresensi, maka eksistens dan lokasi deposit antibodi dan komplemen pada glomerolus yang sakit tersebut akan ditentukan.
Glomerolus normal sama sekali tidak mengandung deposit imun, dalam keadaan sakit, reaktan fluoresen dalam glomerolus tampak sebagai bentukan bersifat granular pada tempat yang berbeda, misalnya pada mesangium atau disepanjang lumen kapiler atau tampak sebagai garis halus dibagian luar dinding kapiler glomerolus.1
3. Mikroskop Elektron
Apabila sebuah kapiler glomerolus dilihat dengan mikroskop elektron, tampak adanya 3 lapisan. Lapisan paling dalam berhadapan dengan lumen kapiler glomerolus terdiri dari sel endotel berfenestra. Lapisan tengah adalah membran basal dan lapisan luar yang berhadapan dengan ruang Bowman ialah sel epitel kapsula Bowman visceral, dengan tonjolan sitoplasma interdigitata (tonjolan kaki, foot processes). Ruang yang terdapat diantara tonjolan kaki disebut slit pores tertutup oleh suatu membran yang sangat tipis yang disebut slit diaphragm. Membran basal golemrolus terdiri atas 3 lapisan yaitu lamina rara interna (disebelah dalam), lamina densa (ditengah) dan lamina rara eksterna (disebelah luar).1
Dengan mikroskop elektron akan mudah ditemukan adanya kelainan membran basal glomerolus seperti laminasi pada sindrom alport, kelainan sel glomerolus seperti fusi tonjolan kaki sel epitel visceral pada proteinuria dan lokasi deposit padat elektron (merupakan komplemen antigen antibodi).





Filtrasi Glomerolus1

Dengan mengalirnya darah dalam kapiler glomerolus, plasma disaring melalui dinding kapiler glomerolus. Hasil ultrafiltrasi tersebut yang bebas sel, mengandung semua substansi plasma (elektrolit, glukosa, fosfat, ureum, kreatini, peptida, protein-protein dengan berat molekul rendah) kecuali protein yang berat molekulnya lebih dari 68.000 (seperti albumin dan globulin). Filtrat dikumpulkan dalam ruang bowman dan masuk ketubulus, yang kemudian mengubah komposisinya sesuai dengan kebutuhan tubuh sebelum meninggalkan ginjal berwarna urin.
Laju filtrasi glomerolus (GFR) atau glomerular filtration rate/GFR merupakan penjumlahan dari seluruh laju filtrasi nefron yang masih berfungsi yang juga disebut Single Nefron Glomerular Filtration Rate (SN GFR). Besarnya SN GFR ditentukan oleh faktor dinding kapiler glomerolus dan gaya starling dalam kapiler tersebut.
SN GFR = Kf (∆P-∆π)

= Kf.Puf



Koefisien ultrafiltrasi (Kf) dipengaruhi oleh luas permukaan kapiler glomerolus yang tersedia untuk filtrasi dan konduksi hidrolik membran basal. Tekanan ultrafiltrasi (Puf) atau gaya starling dalam kapiler ditentukan oleh :
Tekanan hidrostatik dalam kapiler glomerolus (Pg)
Tekanan hidrostatik dalam kapsula bowman/tubulus (Pt)
Tekanan onkotik dalam kapiler glomerolus (πg)
Tekanan onkotik dalam kapsula bowman yang dianggap nol karena ultrafiltrat tidak mengandung protein.
Jadi tekanan ultrafiltrasi (Puf) diglomerolus merupakan selisih perbedaan tekanan hidrostatik dan selisih onkotik
Puf = Pg-Pt-πg-0
= ∆p-∆π



Dengan demikian SN GFR akan bervariasi sesuai dengan proses yang mempengaruhi tekanan hidrostatik kapiler glomerolus, keadaan membran glomerolus, luas permukaan filtrasi. Tekanan hidrostaik kapiler pada manusia tidak pernah diukur.

Kapiler gomerolus :




Arteriol Pg pt Arteriol
aferen eferen


Pt pg







LFG nenonatus sekitar 15-20 ml/hari/1,73 cm2 yang kemudian meningkat 2x lipat pada umur seminggu sehingga sama dengan dewasa pada umur 2 tahun. Perubahan pada hari-hari pertama dapat diterangkan dengan penurunan resistensi pembuluh darah yang menyebabkan peningkatan aliran darah kortek serta peningkatan perfusi glomerolus. Perubahan ini menghasilkan peningkatan luas permukaan (Kf). Peningkatan selanjutnya pada tahun pertama disebabkan pertumbuhan glomerolus yang mempengaruhi Kf diikuti peningkatan tekanan perfusi yang berpengaruh terhadap tekanan hidrostatik glomerolus (Pg).
Sel mesangial glomerolus mengandung saraf semacam aktin yang berhubungan langsung dengan membran basal, reseptor berbagai zat vasoaktif, termasuk vasopresin dan angiotensin II berada pada permukaan sel ini. Hadirnya hormon-hormon ini menyebabkan kontraksi sel mesangial sehingga berkurang luas permukaan kapiler glomerolus dan penurunan SN GFR. Glomerulonefritis merupakan keadaan klinik lain yang potensial untuk mengubah Kf dan tekanan perfusi glomerolus. Dalam berbagai keadaan tadi endapan imun, komponen komplemen, atau zat-zat produk leukosit dapat merusak membran basal sel, menurunkan luas permukaan filtrasi dan atau konduksi hidolik sehingga menyebabkan penurunan SN GFR. Selain itu mediator imun dapat mempengaruhi resistensi pembuluh darah dan tekanan perfusi glomerolus pula.
Tekanan hidrostatik glomerular merupakan tekanan pendorong terjadinya ultrafiltrasi. Bila tekanan pefusi menurun dengan cepat, perubahan resistensi arteriol aferen dan eferen mungkin tidak dapat mengkompensasi dan memelihara ultrafiltrasi.
Secara singkat faktor-faktor yang mempengaruhi filtrasi glomerolus antara lain :
Perubahan aliran darah glomerolus
Perubahan pada tekanan hidrostatik kapiler glomerolus
- perubahan tekanan darah sistemik
- kontriksi arteriol aferen atau eferen
Perubahan pada tekanan hidrostatik kapsula bowman/tubulus
- obtruksi
- edem sekitar ginjal
Perubahan tekanan onkotik plasma
- hipoproteinemia
- dehidrasi
Perubahan permeabilitas kapsula glomerolus
Perubahan luas area filtrasi
- kerusakan glomerolus akibat penyakit ginjal akut / kronik
- nefrektomi parsial


Fisiologi Umum Ginjal

Unit fungsional ginjal adalah nefron (1,2 juta nefron membentuk setiap ginjal manusia). Setiap nefron terdiri dari kapsula bowman, jaringan glomerolus, tubulus proksimal, lengkung henle dan tubulus distal.
Pada permulaan nefron dalam glomerolus darah disaring (protein dan sel tertahan) sedang air dan subtansi terlarut yang lebih kecil diteruskan kedalam tubulus, ditransfer melintasi dinding tubulus dan memasuki darah kembali (resorpsi, reabsorpsi). Fraksi yang tidak diresorpsi tinggal dalam tubulus dan muncul dalam urin terminal (eksresi). Beberapa pelarut urin memasuki lumen nefron dari sel tubula secara sekresi.6

Angka Kejadian

Insiden tidak dapat diketahui dengan tepat, diperkirakan jauh lebih tinggi dari data statistik yang dilaporkan oleh karena banyaknya pasien yang tidak menunjukkan gejala sehingga tidak pernah terdeteksi. Kaplan dkk memperkirakan separuh pasien glomerulonefritis akut pasca streptokokkus pada suatu epidemi tidak terdeteksi.
Glomerulonefritis akut pasca streptokokkus menyerang anak dibawah usia 3 tahun, dengan perbandingan laki-laki : perempuan adalah 2:1 Hasil penelitian multisenter di Indonesia pada tahun 1988 melaporkan adanya 170 pasien dirawat di rumah sakit pendidikan dalam 12 bulan. Pasien terbanyak dirawat di Surabaya (26,5%), kemudian disusul berturut-turut di Jakarta (24,7%), Bandung (17,6%), dan Palembang (8,2%). Pasien lelaki dan perempuan berbanding 1,3:1 dan terbanyak menyerang anak pada usia antara 6-8 tahun.1


Etiologi

Glomerulonefritis akut sering ditemukan pada anak berumur 3-7 tahun dimana anak pria lebih sering daripada anak perempuan. Biasanya didahului oleh infeksi ekstrarenal terutama pada traktus respiratorius bagian atas dan kulit oleh kuman Streptokokkus β hemolitikus group A strain nefritogenik ( tipe 12,14,16,25,49) dimana tipe 12 dan 25 lebih nefritogenik. Antara terjadinya infeksi bakteri dan timbulnya glomerulonefritis akut terdapat masa laten ± 10 hari. Faktor iklim, keadaan gizi, keadaan umum, alergi mempengaruhi terjadinya GNA. GNA juga dapat disebabkan oleh penyebab lain seperti sifilis, keracunan ( timah hitam, tridin), penyakit amiloid, trombosis vena renalis, purpura anafilaktoid dan lupus eritematosus.1,2,3,4,5






Patogenesis

Berdasarkan hasil penelitian klinis imunologis dan percobaan pada binatang menunjukkan adanya kemungkinan proses imunologis sebagai penyebab. Berikut hipotesis yang ada : 2,3
terbentuknya komplek antigen-antibodi yang melekat pada membrana basalis glomerolus dan kemudian merusaknya.
proses autoimun kuman streptokokkus yang nefritogen dalam tubuh menimbulkan badan autoimun yang merusak glomerolus.
streptokokkus nefritogen dan membrana basalis glomerolus mempunyai komponen antigen yang sama sehingga dibentuk zat anti yang langsung merusak membrana basalis ginjal.

Berdasarkan hubungannya dengan infeksi streptokokkus, gejala klinis dan pemeriksaan imunofluoresensi ginjal serta penurunan kadar komplemen (C3) serum, jelaslah kiranya bahwa glomerulonefritis akut pasca streptokokkus adalah suatu glomerulonefritis yang bermediakan imunologis. Meskipun secara umum patogenesis glomerolunefritis telah dimengerti, namun mekanisme yang tepat bagaimana terjadinya lesi glomerolus, proteinuria dan hematuria pada glomerulonefritis pasca streptokokkus belumlah jelas benar serta mekanisme yang tepat bagaimana strain streptokokkus nefritogenik menyebabkan pembentukan kompleks masih belum dapat ditentukan.5 Pembentukan kompleks imun bersirkulasi dan pembentukan kompleks imun in situ telah ditetapkan sebagai mekanisme patogenesis glomerulonefritis pasca stretokokkus.1








Manifestasi klinis 1,2,3,4,5

· Biasanya didahului oleh infeksi saluran napas atas (faringitis) atau kulit (impetigo) oleh kuman streptokokkus dari strain nefritogenik.
· Hematuria yang nyata (kencing berwarna merah daging)
· Edem ringan disekitar mata atau seluruh tubuh. Edem berat dapat terjadi bila ada oliguria dan gagal jantung.
· Hipertensi bahkan terlihat ensefalopati hipertensi yang ditunjukkan degan gejala sakit kepala, muntah, letargi, disorientasi dan kejang.
· Gejala gastroenterologi seperti muntah, tidak nafsu makan, konstipasi / diare.
· Oliguria / anuria.
· Suhu badan tidak terlalu tinggi.


Gambaran laboratorium 1,2,3,4

· Urinalisis menunjukkan adanya urin berkurang, berat jenis meninggi, hematuria makroskopis, protein (+), albumin (+), eritrosit (++), silinder leukosit, hialin.
· LED meningkat
· Hb menurun
· Albumin serum sedikit menurun dan komplemen serum menurun (C3)
· Ureum dan kreatinin darah meningkat
· Peningkatan titer antibodi terhadap antigen streptokokkus (titer anti streptolisin O meningkat, DNA SeB, streptozime)
· Uji fungsi ginjal normal






Patologi 1,5

Makroskopis ginjal tampak agak membesar, pucat dan terdapat titik-titik perdarahan pada korteks. Mikroskopis cahaya tampak hampir semua glomerolus terkena sehingga dapat disebut glomerulonefritis difusa (glomerolus membesar). Tampak proliferasi sel endotel glomerolus yang keras sehingga mengakibatkan lumen kapiler dan ruang simpai bowman menutup serta penambahan matriks mesangium. Disamping itu terdapat pula infiltrasi sel epitel kapsul, infiltrasi sel PMN dan monosit. Pada pemeriksaan mikroskopis elektron akan tampak membrana basalis menebal tidak teratur karena terdapat endapan padat elekktron yang dikenal dengan istilah humps di subepitelium yang mungkin dibentuk oleh globulin gama, komplemen dan antigen streptococcus. Mikroskop imunofluoresen ditemukan endapan IgG dan komplemen pada membrana basalis glomerolus dan pada mesangium bergumpal-gumpal tidak rata.


Diagnosa banding 1

· Glomerulonefritis kronik
Hematuria makroskopis akut, sembab, hipertensi dan gagal ginjal yang dalam perjalanan penyakitnya lebih lambat kearah perbaikan.Dapat berupa glomerulonefritis membranoproliferatif, nefritis lupus, dan glomerulonefritis proliferatif kresenik.
· Nefropati IgA
Hematuria nyata mendadak segera setelah infeksi saluran napas atas terjadi bersamaan pada saat faringitis, sedang hipertensi dan sembab jarang terjadi.






Komplikasi 2,3

Oliguria sampai anuria
dapat berlangsung 2-3 hari. Terjadi sebagai akibat berkurangnya filtrasi glomerolus. Gambaran seperti insufisiensi ginjal akut dengan uremia, hiperkalemia, hiperfosfatemia dan hidremia. Bila hal ini terjadi maka dialisis peritoneum diperlukan.
Ensefalopati hipertensi
merupakan gejala serebrum karena hipertensi seperti gangguan penglihatan, pusing, muntah, dan kejang-kejang. Hal ini disebabkan spasme pembuluh darah lokal dengan anoksia dan edema otak.
Gangguan sirkulasi
berupa dispnea, ortopnea, ronki basah, pembesaran jantung dan meningkatnya tekanan darah yang bukan saja disebabkan oleh spasme pembuluh darah juga karena bertambahnya vulome plasma. Jantung dapat membesar dan terjadi gagal jantung akibat hipertensi yang enetap dan kelianan miokardium.
Anemia
karena adanya hipovolemia disamping sintesis eritopoetik yang menurun.


Pengobatan 2,3,4,5

Istirahat mutlak selama 3-4 minggu sampai edem, hipertensi dan hematuria makroskopis membaik
Antibiotik untuk eradikasi kuman streptokokkus dengan penisilin, ampisilin, atau eritromisin selama 10 hari.
Diet rendah protein (1 g/KgBB/Hari) dan rendah garam (1 g/hari)
Bila ada anuria dan muntah berikan IVFD glukosa 10%
Pengobatan terhadap hipertensi, dapat diberikan reserpin mula-mula 0,07 mg/KgBB secara IM kemudian jika 5-10 jam terjadi diuresis berikan secara peroral 0,03 mg/KgBB/hari
Pemberian diuretik dengan furosemid secara IV (1 mg/KgBB/hari)
Bila anuria berlangsung 5-7 hari ureum harus dikeluarkan dari dalam darah, dapat dilakukan dialisis peritoneum, hemodialisis, bilasan lambung dan usus.
Bila gagal jantung dapat diberikan digitalis, sedative, oksigen.
Bila timbul GGA penatalaksanaan sesuai dengan GGA.


Prognosis 1

Sebagian besar pasien akan sembuh sempurna (95 % kasus), tetapi 5% diantaranya mengalami perjalanan penyakit yang memburuk dengan cepat dengan pembentukan kresen pada epitel glomerolus. Diuresis akan menjadi normal kembali pada hari ke 7-10 setelah awal penyakit, dengan menghilangnya sembab dan secara bertahap tekanan darah kembali normal. Fungsi ginjal membaik dalam 1 minggu dan menjadi normal dalam waktu 3-4 minggu. Komplemen serum menjadi normal dalam waktu 6-8 minggu. Tetapi kelainan sedimen urin akan tetap terlihat selama berbulan-bulan bahan bertahun-tahun pada sebagian bessar pasien. Kesimpulannya adalah prognosis jangka panjang glomerulonefritis akut baik.













BAB III
PENUTUP



KESIMPULAN

· Glomerulonefritis akut menunjukkan adanya kejadian pasca infeksi dengan etiologi berbagai macam bakteri dan virus. Kuman penyebab tersering adalah streptokokkus β hemolitikus group A yang nefritogenik.
· Glomerolus yang normal merupakan suatu jaringan vasa kapiler yang terletak diantara arteriol aferen dan arteriol eferen. Kompleks glomerolus ini dibentuk oleh empat jenis sel yang terdiri dari sel mesangial, sel endotel, sel epitel visceral dan sel epitel parietal. Mesangium (matriks dan sel) terletak ditengah batang gelung glomerolus (tuft). Glomerolus normal sama sekali tidak mengandung deposit imun.
· Secara singkat faktor-faktor yang mempengaruhi filtrasi glomerolus antara lain :
Perubahan aliran darah glomerolus
Perubahan pada tekanan hidrostatik kapiler glomerolus
Perubahan pada tekanan hidrostatik kapsula bowman/tubulus
Perubahan tekanan onkotik plasma
Perubahan permeabilitas kapsula glomerolus
Perubahan luas area filtrasi
· Glomerulonefritis merupakan keadaan klinik lain yang potensial untuk mengubah Kf dan tekanan perfusi glomerolus.
· Glomerulonefritis akut pasca streptokokkus menyerang anak dibawah usia 3 tahun, dengan perbandingan laki-laki : perempuan adalah 2:1.
· Glomerulonefritis akut sering ditemukan pada anak berumur 3-7 tahun dimana anak pria lebih sering daripada anak perempuan. Biasanya didahului oleh infeksi ekstrarenal terutama pada traktus respiratorius bagian atas dan kulit oleh kuman streptokokkus β hemolitikus group A strain nefritogenik
· Berdasarkan hubungannya dengan infeksi streptokokkus, gejala klinis dan pemeriksaan imunofluoresensi ginjal, jelaslah kiranya bahwa glomerulonefritis akut pasca streptokokkus adalah suatu glomerulonefritis yang bermediakan imunologis.
· Manifestasi Klinis
Biasanya didahului oleh infeksi saluran napas atas atau kulit oleh kuman streptokokkus dari strain nefritogenik., Hematuria yang nyata (kencing berwarna merah daging), Edem ringan disekitar mata atau seluruh tubuh, Hipertensi, Gejala gastroenterologi seperti muntah, tidak nafsu makan, konstipasi/diare, Oliguria /anuria, Suhu badan tidak terlalu tinggi.
· Laboratorium
Urinalisis menunjukkan adanya urin berkurang, berat jenis meninggi, hematuria makroskopis, protein (+), albumin (+), eritrosit (++), silinder leukosit, hialin. LED meningkat, Hb menurun, Albumin serum sedikit menurun dan komplemen serum menurun (C3), Ureum dan kreatinin darah meningkat, Peningkatan titer antibody terhadap antigen streptokokkus (titer anti streptolisin O meningkat, DNA SeB, streptozime), Uji fungsi ginjal normal.
· Patologi
Makroskopis ginjal tampak membesar. Mikroskop cahaya tampak glomerulonefritis difusa, proliferasi sel endotel glomerolus dan infiltrasi sel epitel kapsul, infiltrasi sel PMN dan monosit. Mikroskop elektron akan tampak humps. Mikroskop imunofluoresen akan tampak endapan IgG dan komplemen.
· Diagnosa banding
Nefropati IgA dan Glomerulonefritis kronik
· Komplikasi
Oliguria sampai anuria, Ensefalopati hipertensi, Gangguan sirkulasi, Anemia.
· Pengobatan
bersifat suportif berupa istirahat, antibiotik, diet rendah protein dan garam, serta pengobatan lain yang sesuai dengan gejala yang ada.
· Prognosis : baik


DAFTAR PUSTAKA



Buku Ajar Nefrologi Anak edisi 2. Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta . 2002.

Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak FKUI. Buku Kuliah 2 Ilmu Kesehatan Anak. Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI. 1985.

Kapita Selekta Kedokteran edisi 3. Jakarta. Media Aesculapius. 2000.

Prosedur Tetap Tindakan Medis dan Terapi SMF Kesehatan Anak. Departemen Kesehatan RI Ditjen Pelayanan Medis RS Persahabatn. Jakarta. 2004.

Richard E.Behrman. Ilmu Kesehatan Anak Nelson Volume 3 edisi 15. Jakarta. EGC. 2000.

Despopoulus Agamemnon. Atlas Berwarna dan Teks Fisiologi edisi 4 revisi. Jakarta. Hipocrates. 1998

Tidak ada komentar:

Posting Komentar